泛癌新靶點，醫(yī)藥新方向！
發(fā)布時間：
2022-09-22
近年來，盡管生物制藥行業(yè)圍繞過繼性T細胞療法大肆宣傳，但要找到在不同腫瘤類型中一致且不在健康細胞中表達的治療靶點仍然是一個挑戰(zhàn)。日前，來自賓夕法尼亞大學的科學家團隊與免疫治療藥物開發(fā)生物技術(shù)公司Immatics合作，已經(jīng)確定了一種來自11種不同實體瘤病患組織的抗原成分，有望為T細胞療法開發(fā)提供新突破。
近年來，盡管生物制藥行業(yè)圍繞過繼性T細胞療法大肆宣傳，但要找到在不同腫瘤類型中一致且不在健康細胞中表達的治療靶點仍然是一個挑戰(zhàn)。
日前，來自賓夕法尼亞大學的科學家團隊與免疫治療藥物開發(fā)生物技術(shù)公司Immatics合作，已經(jīng)確定了一種來自11種不同實體瘤病患組織的抗原成分，有望為T細胞療法開發(fā)提供新突破。
Immatics公司將癌癥免疫療法真正靶點的發(fā)現(xiàn)與正確T細胞受體的開發(fā)相結(jié)合，目標是實現(xiàn)針對這些靶點的穩(wěn)健和特異性T細胞反應。這種深厚的專業(yè)知識是該公司過繼細胞療法和TCR雙特異性藥物開發(fā)能夠與制藥行業(yè)全球領(lǐng)導者合作的基礎。
發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上的一項研究中，研究人員報告了他們發(fā)現(xiàn)一種蛋白，當通過過繼性T細胞受體(TCR)療法靶向時，這種蛋白可以減緩小鼠癌癥的生長。這種蛋白在來自11種不同類型實體瘤患者的腫瘤樣本非常普遍，但很少存在于健康細胞中，使其成為T細胞療法的主要潛在靶點。
現(xiàn)在，Immatics計劃與FDA進行研究性新藥申請，以期啟動1期臨床試驗。該團隊的研究目標是找到存在于不同腫瘤類型中的抗原，這些抗原可以安全地用于T細胞療法，而不會傷害其他細胞。研究者首先使用Immatics的XPRESIDENT發(fā)現(xiàn)平臺分析一組正常和腫瘤組織樣本，該平臺使用質(zhì)譜來檢查和比較免疫肽組中的數(shù)百種肽，或與人類白細胞抗原相關(guān)的肽集合XPRESIDENT分析與該公司的XCUBE生物信息學方法相結(jié)合，使用人工智能來量化每個細胞中的肽拷貝數(shù)。
科學家們確定了一種抗原成分，該成分在多種類型腫瘤的癌細胞中高度表達，但在人體組織中很少表達：由腫瘤產(chǎn)生的VI型膠原蛋白VIα-3或COL6A3基因的外顯子6編碼的表位——在健康細胞中很少發(fā)生的特異性選擇性剪接事件。COL6A3蛋白是VI型膠原蛋白的一種成分，存在于全身結(jié)締組織中，但外顯子6僅在腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細胞中表達。
有了目標，研究人員著手開發(fā)能夠識別表位而不攻擊其他肽的TCR。再次使用來自Immatics發(fā)現(xiàn)平臺的數(shù)據(jù)來比較腫瘤和正常細胞之間的反應性，該團隊開發(fā)了高親和力TCR-T細胞，并將它們注射到已經(jīng)移植了人類白血病細胞的小鼠體內(nèi)。癌癥的生長速度減慢，小鼠沒有出現(xiàn)嚴重的副作用。
結(jié)果表明，Immatics公司的XPRESIDENT方法不僅可用于識別潛在的治療靶點，還可用于開發(fā)具有強大安全性的TCR。
接下來，Immatics計劃對COL6A3表位進行更多研究，以支持其在FDA的IND申請，盡管該公司沒有提供時間表。作為Immatics公司合作伙伴Genmab、GSK和百時美施貴寶，有望在未來合作項目中繼續(xù)受益。
2021年12月，百時美施貴寶與Immatics達成一項許可協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化Immatics公司的TCR雙特異性候選項目IMA401。百時美施貴寶為獲得IMA401的全球獨家授權(quán)，支付1.5億美元的預付款以及高達7.7億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款等。值得一提的是，2022年1月25日，F(xiàn)DA批準Kimmtrak（Tebentafusp）用于HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是第一個獲FDA批準的TCR-T療法。而TCR-T細胞療法可以靶向許多抗原，且這些抗原在腫瘤細胞表面和內(nèi)部均有表達，因此業(yè)界研究人員認為，相對CAR-T，TCR-T更適合用在實體瘤。TCR-T有望成為繼CAR-T之后，又一熱門細胞療法領(lǐng)域！
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